Autora: Dra. Elina Coccio
Médica Tocoginecóloga
Hospital B. Rivadavia. Planificación Familiar

Consideraciones generales

Las personas de sexo biológico masculino carecen de métodos anticonceptivos confiables y reversibles comparables con los métodos femeninos. Los métodos masculinos de contracepción no han evolucionado a la par.

A nivel mundial se producen más de 213 millones de embarazos por año de los cuales el 40 % (85 millones) no son planificados y el 50% terminan en aborto¹. Los métodos anticonceptivos masculinos representan el 16% del uso de anticonceptivos en todo el mundo². La anticoncepción permanente es elegida por más del 21 % de las personas en todo el mundo (18,9 % ligadura de trompas y 2,4 % vasectomía)³. Los métodos anticonceptivos temporales son utilizados por el 41,4% de las mujeres en todo el mundo⁴.

Los embarazos no planificados conducen a una cascada de resultados indeseables como la disminución del nivel educativo y la inestabilidad económica entre las mujeres, sus parejas y sus hijos. Esto pone a las mujeres en riesgo de procedimientos médicos prevenibles, muchas veces inseguros, y de muerte materna. Estas tendencias han persistido a pesar de una variedad de opciones anticonceptivas femeninas con millones de mujeres que se someten a abortos inseguros anualmente⁵.

El avance de las tecnologías anticonceptivas ha mitigado estos resultados hasta cierto punto, particularmente en los países de altos ingresos, pero la necesidad insatisfecha persiste en todas las geografías y estratos sociales.

Hasta la fecha, el desarrollo de anticonceptivos se ha centrado en gran medida en nuevas opciones para mujeres cisgénero, o aquellas con útero, pero los hombres cisgénero, o aquellos que producen esperma, no han visto un avance significativo en la anticoncepción desde la vasectomía, una reliquia de principios del siglo XX.

Los métodos anticonceptivos en estudio para los hombres no solo proporcionarían un medio para abordar la inequidad en la anticoncepción, sino que tendrían el potencial de reducir los embarazos no planificados, fomentar mejores relaciones, proporcionar un medio para involucrar a los hombres en un entorno de proveedores y ayudar a abordar la brecha de género en el cuidado de la salud.

Con el continuo aumento de la población humana mundial y la escasez de opciones anticonceptivas seguras y prácticas disponibles para los hombres, se reconoce ampliamente la necesidad de desarrollar métodos anticonceptivos efectivos y reversibles para el control de la fertilidad masculina. A pesar de los importantes intereses de hombres en la anticoncepción, los métodos eficaces de anticoncepción masculina se limitan a la vasectomía y a los preservativos.  Los condones tienen altas tasas de fracaso y la vasectomía quirúrgica no es confiablemente reversible. Recientemente, se han producido varios avances prometedores en la investigación de anticonceptivos masculinos. Esta revisión nos actualizará sobre investigaciones recientes en opciones hormonales y no hormonales de la anticoncepción masculina. Los enfoques hormonales de la anticoncepción masculina se han visto obstaculizados por los efectos adversos, las formulaciones que requieren formas de administración inyectables o implantes, así como una mala aceptabilidad del usuario. En los últimos años la investigación se ha centrado en nuevos andrógenos biodisponibles por vía oral como el undecanoato de dimetonrolona y la 11β-metil-19-nortestosterona. Por otra parte, las combinaciones de un gel tópico de testosterona con acetato de segesterona, una potente progestina, han demostrado ser prometedoras en ensayos clínicos recientes.

Existe una necesidad y un deseo global de nuevos métodos anticonceptivos masculinos. Los métodos hormonales son los que más han progresado en el desarrollo clínico y las formulaciones de andrógenos más progestágenos son prometedoras como anticonceptivos masculinos comercializables y reversibles a futuro. Los investigadores han probado andrógenos más progestágenos utilizando formulaciones de fármacos orales, transdérmicos, subdérmicos e inyectables y han demostrado la seguridad a corto plazo y  reversibilidad de la anticoncepción masculina hormonal. Los efectos secundarios más comúnmente informados incluyen aumento de peso, acné, supresión leve del colesterol sérico de alta densidad, cambios de humor y cambios en la libido. Los ensayos de eficacia anticonceptiva han demostrado tasas superiores a los condones. Los métodos vasooclusivos potencialmente reversibles se encuentran actualmente en ensayos clínicos avanzados.

Introducción

Existe una necesidad insatisfecha de abordar las altas tasas de embarazos no deseados en todo el mundo. Se estima que el 44 % de los embarazos a nivel mundial no son planeados⁶, y más de la mitad de ellos terminan en aborto. Esto pone a las mujeres en riesgo de procedimientos médicos prevenibles, muchas veces inseguros, y con riesgo de muerte materna. Estas tendencias han persistido a pesar de una variedad de opciones anticonceptivas femeninas, con millones de mujeres que se someten a abortos inseguros anualmente⁷.

Tanto hombres como mujeres expresan interés en utilizar nuevos métodos anticonceptivos masculinos y el 78% de los hombres cree que ambos miembros de la pareja comparten la misma responsabilidad en la planificación familiar⁸.

Anticoncepción hormonal masculina

Se han utilizado varias combinaciones hormonales y vías de administración en ensayos clínicos de anticonceptivos masculinos, incluidas formulaciones inyectables, geles transdérmicos, implantes y formulaciones orales.

Los análisis de los datos de los primeros estudios sobre la eficacia de los anticonceptivos masculinos demostraron que la azoospermia (cero espermatozoides en el eyaculado) no era necesaria para una anticoncepción eficaz⁹. La “oligozoospermia severa” (menos de 1 a 3 millones de espermatozoides por mililitro de eyaculado) es compatible con una anticoncepción masculina efectiva, con tasas de eficacia similares a las de los anticonceptivos orales femeninos.

Desarrollos recientes en la anticoncepción hormonal masculina

Se realizó un estudio multicéntrico por el Grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud sobre métodos para la regulación de la fertilidad masculina. El mismo involucró diez centros en siete países para evaluar la eficacia anticonceptiva de la azoospermia inducida por hormonas en 271 hombres fértiles sanos. Cada sujeto recibió 200 mg de enantato de testosterona semanalmente mediante inyección intramuscular. 157 hombres (tasa acumulada a los 6 meses 65%) se volvieron azoospérmicos en tres muestras de semen consecutivas. Estos hombres entraron en una fase de eficacia de 12 meses durante la cual las inyecciones continuas de testosterona eran la única forma de anticoncepción. Las interrupciones del estudio se debieron principalmente a que no se logró la azoospermia dentro de los 6 meses y debido a la aversión al programa de inyecciones.Cuando se les preguntó a los participantes acerca de la posibilidad del uso de anticonceptivos masculinos, la mayoría de los hombres informaron que preferían una píldora diaria a una inyección o un implante¹⁰. Sin embargo, ha sido difícil identificar una formulación oral segura y eficaz de testosterona o un agonista de testosterona.

Dos nuevos andrógenos, DMAU (Undecanoato de dimetandrolona) y 11-βMNTDC (11β-metil-19-Nortestosterona17β-Dodecilcarbonato) son prometedores como posibles anticonceptivos orales masculinos.

DMAU es un posible anticonceptivo masculino oral e inyectable y, hasta la fecha, se han realizado estudios de DMAU oral en hombres. El estudio realizado por Behre y colaboradores, sobre la eficacia anticonceptiva de DMAU inyectable fue relativamente buena en comparación con otros métodos reversibles disponibles para hombres, aunque la frecuencia de trastorno del estado de ánimo de leve a moderado fue relativamente alta¹¹. La DMAU requiere la administración concomitante de alimentos para su absorción oral¹², y las dosis orales diarias de 200-400mg de DMAU suprimen eficazmente las concentraciones séricas de testosterona, FSH y LH a niveles anticonceptivos¹². El DMAU oral es bien tolerado por los usuarios, no hubo indicios de hepatotoxicidad y los efectos secundarios comunes informados fueron aumento de peso, aumento del hematocrito, disminución del colesterol HDL y disminución leve del deseo sexual en algunos sujetos. En caso de suprimirse efectivamente la producción de esperma, podría ser un gran paso hacia el desarrollo de una "píldora masculina" diaria. El 11β-metil-19-Nortestosterona17β- Dodecilcarbonato (11-βMNTDC) al igual que DMAU es un anticonceptivo masculino oral que puede unirse a los receptores de andrógenos y progesterona.

El andrógeno sintético MENT (7α-metil-19-nortestosterona) también tiene una alta potencia androgénica¹³. Sin embargo, cuando se estudió como implante subdérmico, MENT suprimió la espermatogénesis pero no se mantuvo a largo plazo¹⁴ Esto puede deberse a complicaciones con la liberación de hormonas del implante a dosis más altas.

Gel de testosterona más nestorona (nes-t)

La testosterona más nestorona (acetato de segesterona), una progestina potente, se encuentra actualmente bajo investigación como una formulación transdérmica combinada. La nestorona se considera una "progestina pura" con sólo acciones progestacionales puras¹⁵. La combinación de testosterona y nestorona suprimió con éxito las concentraciones séricas de FSH, LH y testosterona en hombres con más del 88 % de los participantes en un estudio de 6 meses suprimiendo su recuento de espermatozoides a ≤ 1 millón/ml. El hombre se aplica el gel en los hombros diariamente hasta que su recuento de espermatozoides disminuye a ≤ 1 millón/ml, después de lo cual entra en la fase de eficacia y depende únicamente del anticonceptivo de testosterona más gel de nestorona durante 12 meses. Se esperan resultados en los próximos años.

Desafíos que enfrenta el desarrollo de la anticoncepción hormonal masculina

Efectos adversos y seguridad a largo plazo:

Los ensayos de anticonceptivos masculinos hormonales han sido tranquilizadores con respecto a los efectos secundarios graves. Los ensayos clínicos no han reportado eventos adversos graves o trastornos metabólicos persistentes. Sin embargo, persiste la preocupación sobre la seguridad del uso prolongado de andrógenos. Los cambios metabólicos y bioquímicos comúnmente informados como resultado del uso de anticonceptivos hormonales masculinos incluyen aumento de peso modesto, disminución de colesterol HDL y aumento del hematocrito y la hemoglobina¹⁶. Estas anomalías pueden variar según la vía de administración, la dosis y la combinación de andrógenos y progestágenos. Las formulaciones transdérmicas, por ejemplo, tienen menos probabilidades que las formulaciones inyectables de aumentar la hemoglobina y el hematocrito¹⁷. Es más probable que la adición de progestina a la testosterona genere más aumento de peso que la testosterona sola. La administración oral de andrógenos se asocia con reducciones más marcadas en el colesterol HDL que las formulaciones inyectables o transdérmicas. En la mayoría de los ensayos de eficacia de la anticoncepción masculina estos cambios no se asociaron con ningún evento adverso como eventos cardiovasculares o trombosis.  Sin embargo, aún se desconocen las implicancias del uso a largo plazo de estos agentes. Algunos de los andrógenos más nuevos (DMAU, 11-βMNTDC) no se pueden convertir en un compuesto similar al estrógeno en el cuerpo humano. Las disminuciones del estrógeno sérico podrían tener efectos a largo plazo sobre la masa y la fuerza ósea que no son cuantificables en un estudio a corto plazo.

Un estudio reciente destacó la importancia de evaluar los posibles efectos secundarios sexuales y en el estado de ánimo de los anticonceptivos hormonales masculinos. Este estudio de eficacia se detuvo debido a preocupaciones sobre los efectos adversos, incluidos los cambios de humor y la depresión¹⁸.

Tasas de supresión y recuperación:

Una desventaja de la anticoncepción masculina hormonal es el tiempo que tardan los hombres en suprimir y recuperar la espermatogénesis normal. Debido al ciclo de 72 días de la espermatogénesis (tiempo desde el primer evento mitótico hasta el esperma completamente maduro), los métodos hormonales requieren al menos 2-3 meses de uso para que la eficacia anticonceptiva suprima la espermatogénesis. Esta es una cantidad de tiempo similar al inicio de la efectividad de una vasectomía⁵. Del mismo modo, el tiempo que tarda la espermatogénesis en recuperarse por completo después de la supresión es una mediana de 3,4 meses¹⁹. Estos largos períodos de "encendido" y "apagado" podrían dificultar la aceptación de estos métodos en hombres que buscan opciones anticonceptivas.

En resumen, el campo de la anticoncepción hormonal masculina con combinación de andrógenos/progestágenos probablemente brindará una alta eficacia anticonceptiva y totalmente reversible. Se están realizando investigaciones para mejorar la facilidad de administración y conseguir la dosis que optimice el perfil de riesgo/beneficio.

Anticoncepción masculina no hormonal

Los mecanismos bajo investigación incluyen moléculas no hormonales requeridas para la maduración de los espermatozoides, la inhibición de la motilidad de los espermatozoides y la prevención del transporte de los espermatozoides del eyaculado mediante la oclusión reversible de los conductos deferentes.

Métodos vaso-oclusivos:

 Los métodos vaso-oclusivos son el único método anticonceptivo masculino no hormonal que ha llegado a ensayos clínicos en hombres. Conceptualmente estos métodos crean un bloqueo físico temporal en la luz de los conductos deferentes, bloqueando el paso de los espermatozoides, que puede revertirse mediante la introducción de dimetilsulfóxido (DMSO) en el mismo espacio. Los métodos vaso-oclusivos actualmente bajo investigación son RISUG (Inhibición reversible del esperma bajo guía) y Vasalgel, los cuales se administran a través de una inyección intravasal bilateral única.

RISUG es una inyección intraluminal en los conductos deferentes que ha estado bajo investigación en la India durante casi tres décadas. RISUG utiliza un anhídrido maleico de estireno (SMA) para taponar temporalmente los conductos deferentes, creando una barrera física para el paso de los espermatozoides y modificando el pH local, alterando así la morfología de los espermatozoides (lo que da como resultado una capacidad de fertilización interrumpida) ²⁰. Los primeros estudios^{21, 22} mostraron que RISUG lograba la azoospermia en todos los hombres (entre 1 y 3 meses después de la inyección) y mantenía la supresión durante al menos un año. El efecto secundario informado con mayor frecuencia fue la inflamación del escroto sin informarse embarazos en estos estudios. RISUG promete ser un anticonceptivo masculino efectivo con efectos secundarios mínimos²³.

El Vasalgel también es una inyección en los conductos deferentes que crea una barrera física para los espermatozoides pero difiere ligeramente de RISUG en su composición química. Se compone de ácido-SMA, que a diferencia del anhídrido maleico de estireno (SMA) no se hidroliza en soluciones acuosas. Esto le confiere las ventajas de facilidad de producción y estabilidad a largo plazo

Otros candidatos anticonceptivos masculinos no hormonales

Un candidato no hormonal es adjudin, un derivado de la lonidamida, que inhibe las uniones espermátidas de las células de Sértoli y su citoesqueleto. A pesar de la supresión reversible de la espermatogénesis en ratas, la inflamación hepática resultante y la atrofia del músculo esquelético exigieron una modificación del compuesto²⁴. Un estudio de seguimiento conjugó adjudin con un mutante de FSH recombinante para dirigirlo a los testículos y mejorar la especificidad de los órganos²⁵. Si bien esto mejoró los efectos, hubo preocupación por los altos costos de producción, la baja biodisponibilidad y el riesgo de desarrollar autoanticuerpos anti-FSH. Recientemente, la combinación de un modificador reversible de la barrera de los testículos sanguíneos producido endógenamente, el péptido F5, junto con una dosis baja (subterapéutica) de adyuvante, indujo infertilidad efectiva y reversible en ratas²⁶.

EPPIN es una proteína de superficie específica del esperma y es otro posible anticonceptivo no hormonal. Los estudios en monos demostraron que los anticuerpos unidos a EPPIN alteran la motilidad de los espermatozoides y conducen a la infertilidad²⁷. Recientemente un estudio encontró que el compuesto EP055 que se dirige a EPPIN suprime la motilidad normal de los espermatozoides en macacos dentro de las 30 horas posteriores a la infusión con reversibilidad total a los 18 días.

La vitamina A y sus metabolitos son otros objetivos potenciales para los enfoques no hormonales de la anticoncepción masculina. El ácido retinoico, el metabolito activo de la vitamina A, se une a los receptores de ácido retinoico (RAR) para regular los genes necesarios para el mantenimiento de la espermatogénesis normal. La infertilidad entre los animales sin RAR y con deficiencia de vitamina A sugiere que la administración de antagonistas de RAR puede inhibir la espermatogénesis²⁸. BMS-189452, un antagonista de pan-RAR, provocó un 100 % de infertilidad en ratas macho, con reversibilidad total. Sin embargo, los efectos adversos incluyen degeneración testicular e indicaciones de toxicidad hepática²⁹. Un estudio posterior disminuyó la dosis y aumentó la duración de BMS-189453, lo que resultó en un 100 % de infertilidad inducida en ratones, así como una recuperación completa, sin ninguno de los efectos secundarios observados anteriormente³⁰.

Los investigadores determinaron que la aldehído deshidrogenasa 1A2 (ALDH1A2) podría ser un objetivo específico y efectivo en la ruta de biosíntesis del ácido retinoico para apuntar a un nuevo inhibidor y posible anticonceptivo³¹. Actualmente se están realizando estudios para desarrollar un inhibidor específico y biodisponible de ALDH1A2.

Hay una variedad de otros productos bajo investigación en ensayos preclínicos para producir un agente anticonceptivo masculino no hormonal. Estos incluyen JQ1, un inhibidor de la proteína específica de los testículos de bromodominio, que es fundamental para la remodelación de la cromatina durante la espermatogénesis³² y HC-056456, un inhibidor del canal de iones de calcio (CatSper), que previene la hiperactivación de los espermatozoides. Desafortunadamente, ninguno hasta la fecha ha llegado a los ensayos clínicos y, por lo tanto, la especificidad de estos inhibidores para el esperma/espermatogénesis en humanos sigue sin probarse.

Impacto y aceptabilidad

A nivel mundial, la mayoría de los hombres desean formas novedosas de anticoncepción masculina³³ y, en general, tienen respuestas positivas al uso hipotético de anticonceptivos masculinos. Los estudios han demostrado que las mujeres también apoyan el uso de un anticonceptivo por parte de su pareja masculina y confían en que ellos lo usarían³⁴. Aunque este tipo de encuestas demuestran un interés generalizado en la anticoncepción masculina, es difícil cuantificar la aceptabilidad de los anticonceptivos masculinos cuando actualmente no existen métodos en el mercado. Los datos actuales sobre aceptabilidad provienen de hombres que han participado en ensayos clínicos de anticonceptivos que probablemente estén sesgados hacia la receptividad y la aceptabilidad. La mayoría de los hombres que usaron métodos inyectables o transdérmicos en estudios clínicos reportaron tanto satisfacción como disposición para recomendar el anticonceptivo a otros si éste estuviera disponible comercialmente ³⁵. De hecho, en el estudio de anticonceptivos masculinos que finalizó antes de tiempo debido a la preocupación por los cambios de humor, el 83 % de los participantes informaron que usarían un anticonceptivo hormonal análogo si estuviera disponible, a pesar de conocer los problemas de seguridad del método²⁸.

Un estudio reciente evaluó el impacto potencial que podría tener la anticoncepción masculina a nivel internacional. Los resultados indicaron que la anticoncepción masculina podría reducir los embarazos no deseados en un 3,5-5 % en los Estados Unidos y en más del 30 % en el mundo en desarrollo³⁶. Este análisis sugirió que la anticoncepción masculina podría reducir significativamente los embarazos no deseados en poblaciones donde el uso de anticonceptivos existentes es bajo.

Conclusiones y perspectivas

Hay una necesidad e interés global en nuevos anticonceptivos masculinos. El anticonceptivo masculino ideal será eficaz, seguro, totalmente reversible y accesible a una amplia población de potenciales usuarios. La anticoncepción masculina no solo tiene la capacidad de reducir la gran cantidad de embarazos no planificados en todo el mundo, sino que también podría brindar a las parejas una opción adicional en salud reproductiva. Los estudios de eficacia de la anticoncepción masculina hormonal han evaluado una variedad de enfoques de andrógenos solos y andrógenos más progestágenos. El enfoque hormonal más prometedor son los regímenes de andrógenos más progestágenos administrados como inyecciones y geles transdérmicos, pero actualmente se están investigando nuevos agentes orales para encontrar un régimen que minimice los efectos secundarios.

Los estudios de eficacia sobre enfoques no hormonales se han limitado a métodos de oclusión de los conductos deferentes y requieren investigación adicional para confirmar la seguridad y la reversibilidad.

Los estudios confirman la alta aceptabilidad y el posible impacto positivo de la introducción de nuevos anticonceptivos masculinos en el mercado de la salud sexual y reproductiva. El desarrollo de anticonceptivos masculinos reversibles y seguros será un paso hacia la justicia reproductiva, brindando a los hombres más opciones para controlar su propia fertilidad y compartir la responsabilidad de la planificación familiar con su pareja.

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