Resumen de la conferencia de la Dra Kristina Gemzell Danielsson en el 16vo Congreso de la Sociedad Europea de Anticoncepción y Salud Reproductiva, 2022

Traducción: Dra. Daniela Faranna
Médica de planta de ginecología, Hospital F. Santojanni. Docente de UBA. Miembro directivo de AMAdA y Miembro de la Sociedad Europea de Anticoncepción
Mail de contacto: faranna_maria25yahoo.com.ar

Este apartado intenta reflejar la investigación que realiza hace tiempo, y en la actualidad, el grupo de profesionales del Instituto Karolinska, con la Prof. Kristina Gemsell Danielson como investigadora principal, sobre el estudio de los distintos usos de la mifepristona. Este modulador selectivo de la progesterona tiene posibles y distintas indicaciones dependiendo del tiempo de uso, de la dosis y del momento de su indicación.

Las muertes relacionadas con el aborto se pueden prevenir, estos hechos suceden, como así también el estigma que esta problemática genera, todo ello debe revertirse en pos de empoderar a las mujeres. Entonces, es importante brindar asesoramiento anticonceptivo junto con la provisión de los mismos, sobre todo a las adolescentes, a la población más vulnerable, a aquellas que tienen bajos ingresos con dificultades para acceder a los sistemas de salud, a las mujeres jóvenes y, si los estudios de investigación avanzan, pronto será a los hombres.

En una serie del Lancet (1) sobre la salud de la mujer se visualiza la problemática de las intervenciones necesarias para reducir la mortalidad materna, las cuales incluyen entre otras acciones: la atención y la reducción de las complicaciones que surjan del aborto en condiciones inseguras, el acceso a la planificación familiar, los servicios de aborto seguro y su posterior atención.

Sabemos la necesidad de más opciones en métodos anticonceptivos seguros, a largo plazo y al alcance de la población, sobre todo poder contar con métodos accesibles en cuanto a lo económico. De tal manera que todavía hay una necesidad insatisfecha en cuanto a la planificación familiar a nivel mundial, aunque es más alta esa deuda en algunas áreas o en algunos países más que otros. Más del 40 % de los embarazos no se planifican y aproximadamente la mitad de ellos resultan en abortos inducidos.

Modulador selectivo del receptor de progesterona

A las antiguas píldoras combinadas de dosis altas utilizadas en el método de Yuspe, se le sumó el uso de levonorgestrel (LNG) como anticoncepción de emergencia. Existe medicación con similitudes para la anticoncepción de emergencia, pero con diferente acción y efectos adversos como: el acetato ulipristal (AU) y la mifepristona (MFP), ambas drogas muy bien estudiadas. Se demostró que una dosis baja de MFP, un modulador del receptor de progesterona es altamente efectivo y más tarde surgió el AU como anticoncepción de emergencia.

El AU se encuentra disponible en el mercado para la anticoncepción de emergencia y también para el tratamiento de fibromas uterinos, indicación que ha sido cuestionada debido a su toxicidad hepática.

La MFP es un compuesto modelo con el que, dependiendo de la dosis, y del tiempo de tratamiento ya sea durante el ciclo menstrual o en el embarazo, podemos lograr efectos muy diferentes (2).

La MFP posee efectos sobre el desarrollo folicular después de la selección del folículo dominante, dependiendo de la dosis, con el efecto de posponer o inhibir el desarrollo folicular o la ovulación. También posee efectos sobre el endometrio y en la trompa de Falopio. Si bien los estudios clínicos hasta ahora, muestran a la MFP como un efectivo método anticonceptivo en la fase lútea temprana mediante la inhibición de la ovulación indicado en forma mensual, también se sabe de la efectividad de la MFP como anticonceptivo de emergencia con la misma efectividad que aquellos anticonceptivos que hoy en día se utilizan con ese fin, con la posibilidad de la combinación con varias progestinas para mejorar los patrones de sangrado. Resulta importante destacar que tanto el uso de 10 mg y 5 mg de mifepristona como anticoncepción de emergencia cuando se usa hasta 6 días después del coito sin protección es un método efectivo. Por otra parte, el endometrio es más sensible a la MFP que el hipotálamo y la hipófisis. Esto significa que un posible objetivo es desarrollar un nuevo método anticonceptivo que no influya en la función ovárica, con una toma diaria o semanal (3).

Varios países participan en los ensayos sobre el uso de MFP con el objetivo de lograr su uso a nivel mundial, con las dificultades que conlleva utilizar MPF en países donde el aborto es ilegal y en consecuencia no sería factible esta investigación.

Debemos tener un conocimiento de la biología al analizar el mecanismo de acción de MFP para entender la ventana de la fertilidad y la fisiología reproductiva con los puntos de interacción o acción del fármaco en estudio (4).

Hoy en día la mayoría de los métodos anticonceptivos funcionan inhibiendo la ovulación, otros inhiben la fertilización, también hay métodos que inhiben la receptividad endometrial, lo que resulta en nula implantación. Por otra parte, existen métodos que combinan más de un mecanismo de acción.

Dada las nuevas leyes que prohíben el aborto en algunos países y las prohibiciones ya existentes en otros, es que las formulaciones farmacológicas ideales a estudiar para la anticoncepción, son aquellas que actúan antes de la fertilización. Esto último fue posible en ensayos creados con modelos in vivo donde se estudian los efectos de la anticoncepción de emergencia en el desarrollo folicular y la ovulación.

En mujeres fértiles se indicó MFP durante la pre y post ovulación, en diferentes momentos del ciclo, se compararon ciclos de control y de tratamiento. El seguimiento se realizó con el laboratorio hormonal, exámenes ecográficos diarios y, también, con biopsias de endometrio en el momento de la receptividad del endometrio (5).

En el estudio post ovulatorio se utilizó LNG administrado el día LH + 2, esto significa a los dos días posteriores al pico ovulatorio, se hizo lo mismo con mifepristona usando dosis altas de este fármaco (la misma dosis que se utiliza con el uso en aborto inducido) de 200 mg en día LH + 2 y con este tratamiento hubo un ciclo ovulatorio regular, con sangrado menstrual regular donde los niveles plasmáticos de estradiol y progesterona no se vieron afectados. Al observar la receptividad del endometrio,se encuentra completamente inhibida. La ventaja con esta dosis es que no vemos ningún efecto sobre la histología del endometrio (6).

La implantación endometrial está finamente regulada y fuera del endometrio puede ocurrir en cualquier parte de la pelvis. En la etapa de la implantación temprana se establece un diálogo entre el embrión y el endometrio materno con intercambio de señales. Es posible cambiar la receptividad endometrial, un proceso complejo que de ser inhibido por fármacos, no se obtendrá implantación alguna.

Las mujeres, en este ensayo del Instituto Karolinska según la determinación de la LH en la prueba de orina, ingirieron mifepristona 200 mg al día LH + 2 una vez al mes durante un máximo de un año y se reportó un solo embarazo. Este estudio evaluó una cohorte de casos control para comparar resultados y demostró que la mifepristona una vez al mes es extremadamente efectiva como anticonceptivo. Un dato no menor es que para poder estudiar la implantación más en detalle, no se cuenta con apropiados modelos animales, así que en el laboratorio se creó un modelo de implantación de embriones humanos en 3D (7). 

También se indicaron diferentes dosis de Mifepristona y aquí se demostró la respuesta según dosis: con dosis bajas no se afecta la receptividad del endometrio y con dosis crecientes tenemos más efectos sobre el endometrio hasta que la implantación está completamente bloqueada (8). 

Resumiendo los efectos sobre la Mifepristona 

La MFP interrumpe o inhibe el desarrollo del folículo dominante dependiendo de la dosis y la etapa del ciclo menstrual en donde se la administre. Después del tratamiento en la fase folicular si se produce la ovulación, no hay ningún efecto adverso sobre el endometrio postovulatorio y puede ocurrir la implantación y el embarazo continúa normalmente. Cuando se administran los antiprogestágenos antes de la ovulación, éstos rompen la secuencia normal de la maduración del folículo. Dependiendo de la dosis y momento de administración, pueden ocasionar la regresión del folículo dominante e iniciar un nuevo ciclo de desarrollo folicular. Sin embargo, una dosis pequeña puede solamente detener la maduración del folículo por un tiempo corto y tan pronto como cesa la influencia del antiprogestágeno, aquel puede reiniciar su maduración o permanecer sin romperse hasta el final del ciclo. Sin embargo, una dosis suficiente de mifepristona administrada inmediatamente después de la ovulación inhibe de manera significativa el desarrollo endometrial y afecta también la expresión de los marcadores receptivos del endometrio.

Además, al no poder la progesterona desarrollar su normal actividad biológica, aumenta la contractilidad del músculo uterino y se facilita el reblandecimiento y dilatación del cérvix, todo lo cual conduce a la expulsión del embrión.

Se considera que el embarazo comienza cuando ocurre la implantación (≈ 7 días después de la fertilización), y la administración de la mifepristona hasta 120 horas después del coito de riesgo afectaría el desarrollo del embrión en su estadio flotante en la trompa o en la cavidad uterina. Por lo que se puede considerar como preventivo del embarazo y no como abortivo. Su eficacia parece estar más relacionada con el tiempo de administración que con el tamaño de la dosis suministrada.

El tratamiento post ovulatorio da como resultado un efecto dosis-dependiente sobre el desarrollo del endometrio y los marcadores de receptividad. El objetivo es la inhibición de la receptividad endometrial con la ovulación aunque es muy difícil lograr inhibir la receptividad del endometrio sin afectar la ovulación. 

Por otra parte un recurso especial a tener en cuenta para la anticoncepción de emergencia es el uso del DIU dispositivo intrauterino, que podría usarse también para afectar la receptividad del endometrio y esto es lo que actualmente investiga el Population Council en un estudio en monos usando un dispositivo intrauterino pequeño con AU (9).

También hay un estudio en humanos realizado en China con el uso de MFP a dosis de 25 y 50 mg una vez a la semana, dosis altamente efectiva para inhibir la ovulación y causar amenorrea (10)

Antigestación regular vs administración ocasional de Mifepristona

La administración de MFP antes del momento esperado de la menstruación, es llamada regulación menstrual: de tal manera que si la mujer está embarazada, causará un aborto temprano. Si no está embarazada, inducirá la menstruación. El problema para el grupo del Instituto Karolinska fue establecer el momento del tratamiento, ya que este produjo cambios en el sangrado. Se utilizaron 200 mg MFP + 0,4 mg de Misoprostol 48 hs más tarde, antes o el día de la menstruación una vez al mes .

Con 100 mg MFP y 48 hs después 0,4 misoprostol por día, en la fase lútea del ciclo, la detección del embarazo con una hCG negativa podría proporcionar una opción en las mujeres que llegan tarde a la anticoncepción de emergencia o en aquellos casos en los cuales la terapéutica aparentemente no fue lo suficientemente eficaz. La misma dosis también se utilizó para la anticoncepción de emergencia tardía y luego se concluyó que esta era una opción, con una diferencia: en esta situación las mujeres son conscientes de que deben realizar una prueba de embarazo. Esta es la diferencia entre estos dos enfoques, lo que nos lleva a un aborto con medicamentos muy temprano , very early medical abortion (VEMA). Hay diferentes protocolos en esta área pero carecemos de evidencia realmente para dar recomendaciones en este momento. 

Podría haber importantes efectos no anticonceptivos de los moduladores del receptor de progesterona cuando se usan para la anticoncepción. Por ejemplo, sabemos que se pueden usar para el tratamiento de miomas uterinos y síntomas relacionados, como sangrado menstrual y también se ha demostrado que funcionan en mujeres con síntomas de endometriosis para aliviar el dolor. Desde hace tiempo es controvertido el uso de progesterona por su efecto sobre la mama, en el desarrollo del cáncer de mama. Es un interrogante si este modulador del receptor de progesterona MFP podría tener un efecto antiprogestacional en la mama. Recordemos que existe un ensayo clínico en la actualidad y una publicación de un modelo animal de ratón sobre la mutación en el BRCA, que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario, y el resultado es que la MFP, previno el desarrollo de los dichos tumores (11).

En los ensayos en humanos del mismo grupo sueco del Instituto Karolinska comprobaron un efecto antiproliferativo en las células epiteliales mamarias después del tratamiento con MFP, hecho más que prometedor. Por ende se está investigando más el mecanismo de acción de tal manera que cuando bloqueamos la progesterona también se bloquean las señales de crecimiento o señales para estimular los factores de crecimiento y a las células epiteliales luminales predominantes que al dividirse dan lugar a cáncer de mama. El trabajo que acaba de publicarse en la revista Nature Medicine de comunicación genómica estudia este efecto anti proliferativo que podría reducir el desarrollo del cáncer de mama y la comunicación genómica.

La necesidad insatisfecha en anticoncepción sigue siendo alta y muchas mujeres son reacias a usar los viejos métodos anticonceptivos existentes debido a sus efectos secundarios.

 Es necesario que se exploren nuevas opciones para permitir que las mujeres y los hombres tengan todas las opciones posibles para controlar y preservar su salud reproductiva y su vida. Para lograr esto es importante que tengamos investigación traslacional, no es solo la implementación, sino que también necesitamos desarrollar nuevos métodos y vincular la investigación con la política y basar la política en la evidencia.

Los compuestos mencionados en el texto son los más eficaces para la anticoncepción de emergencia, tienen potencial para ser desarrollados como anticonceptivos con beneficios para la salud especialmente el efecto sobre las mamas, los miomas y la endometriosis.

Bibliografía

(1) Annie Haakenstad, Olivia Angelino, Caleb M S Irvine, Prof Zulfiqar A Bhutta, et al. Lancet. The Lancet Measuring contraceptive method mix, prevalence, and demand satisfied by age and marital status in 204 countries and territories, 19702019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019.

https://www.academia.edu/Documents/in/Human?swp=tc-ri-24022770

(2) Gemzell-Danielsson K, Mandl I, Marions L. Mechanisms of action of mifepristone when used for emergency contraception. Contraception. 2003 Dec; 68 (6):471-6. doi: 10.1016/s0010-7824(03)00070-2. PMID: 14698077.

(3) Gemzell-Danielsson K, Marions L. Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. Hum Reprod Update. 2004 Jul-Aug; 10 (4):341-8. doi: 10.1093/humupd/dmh027. Epub 2004 Jun 10. PMID: 15192056.

(4) Helena von Hertzen ^a, Marc Bygdeman . Summary of evidence and research needs on the use of mifepristone in fertility regulation: consensus from the conference. Contraception. 2003 Dec;68(6):401-7. doi: 10.1016/s0010-7824(03)00103-3. PMID: 14698069.

(5) Schreiber CA, Creinin MD, Atrio J, Sonalkar S, Ratcliffe SJ, Barnhart KT. Mifepristone Pretreatment for the Medical Management of Early Pregnancy Loss. N Engl J Med. 2018 Jun 7; 378(23):2161-2170. doi: 10.1056/NEJMoa1715726. PMID: 29874535; PMCID: PMC6437668.

(6) K Gemzell-Danielsson, L Marions. Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. Hum Reprod Update, 2004 Jul-Aug; 10 (4):341-8. doi: 10.1093/humupd/dmh027. Epub 2004 Jun 10.

(7) Gemzell-Danielsson, C Berger, PGL Lalitkumar - Emergency contraception—mechanisms of action. Contraception2013, Volume 87, Issue 3, Pages 300-308

(8) Gemzell-Danielsson, C Berger, P. G. Lalitkumar. Mechanisms of action of oral emergency contraception. Gynecological Endocrinology, 2014, vol 30, issue 10. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.950648

(9) I Sääv, O Stephansson, K Gemzell-Danielsson. Early versus delayed nsertion of intrauterine contraception after medical abortion—a randomized controlled trial. PLoS One 2012; 7 (11):e48948 doi: 10.1371/journal.pone.0048948. Epub 2012 Nov 14

(10) Xiao BL, Zhao H, Piaggio G, Von Hertzen H. Expanded clinical trial of emergency contraception with 10 mg mifepristone. Contraception. 2006; 68:431-7

(11) L Dubeau, K Gemzell-Danielsson Antiprogestins reduce epigenetic field cancerization in breast tissue of young healthy women. Genome Med 14, 64 (2022). https://doi.org/10.1186/s13073-022-01063-5