El dispositivo intrauterino a través de los años
Autora: Dra. Mariana Marrone
Esp. Universitaria en Ginecología
Hospital Nacional Prof. A. Posadas
Comisión directiva de AMAdA
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DIU de cobre
Los primeros dispositivos intrauterinos DIU llegaron a principios del siglo XX y tenían un carácter experimental. El primero de ellos en ingresar a la literatura médica fue hecho de tripa de gusano de seda en 1909. A mediados de 1920, Karl Pust recomendó colocar un anillo de gusano de seda en el útero con una extensión cervical rígida de un hilo de seda bien enrollado y un botón de vidrio para cubrir el cuello uterino[1].
En la década del ’20, Grafenberg, en Berlín, realiza estudios y publica sus experiencias en 1930. El primer material utilizado era una hebra extraída del gusano de seda que se usaba en cirugía como sutura no reabsorbible y se llamaba Crin de Florencia, que tenía una consistencia parecida a la del nylon. El primer modelo estaba constituido por 3 crines de 5 cm. de longitud unidas en su punto medio formando una especie de estrella de 6 puntas que se anudaban con otro hilo o crin y después se sustituyó ese anudamiento central por medio de un hilo de plata, con la ventaja de su opacidad a los rayos X y poder tocarlo mejor con el histerómetro. Su introducción requería de la dilatación del cuello y la extracción era bastante dificultosa. Posteriormente, comprobado el efecto anticonceptivo ideó un anillo o aro de 3-4 cm de diámetro del mismo material y rodeado del hilo de plata que se introducía utilizando una horquilla para llevarlo a la cavidad uterina[2] .
Posteriormente Ota en Japón, Oppenheimer en Israel e Ishihama en Japón continuaron utilizando estos dispositivos y en 1959 se publica un artículo relevante de Oppenheimer en el American Journal of Obstetrics and Gynecology. Con la introducción del polietileno surgieron nuevos dispositivos intrauterinos (DIU): el espiral de Margulies, el asa de Lippes con su aplicador y la guía transcervical, el Saf T Coil, la T, el escudo de Dalkon, el multiload de Van Oss y varias variantes de la T.
En América Latina los investigadores chilenos utilizaron el anillo de nylon que fue muy popular en nuestro medio y aportaron la demostración del efecto anticonceptivo en conejas del hilo de cobre el cual se incorporó después a la T de Tatum, el asa de Lippes, el multiload y otros DIU. Los chilenos con Zipper al frente impulsaron el uso del anillo de Grafenberg de nylon[3].
El Profesor Dr. Jaime Zipper Abragan inició sus estudios de Medicina en la Universidad de Chile, donde obtuvo el título de Médico Cirujano en 1953. Fue uno de los líderes y pioneros en el desarrollo mundial de la contracepción al crear en 1959 el primer dispositivo intrauterino (DIU) hecho en Chile, el anillo de Zipper, que consistía en un anillo fabricado en forma artesanal con nylon de pescar, con el cual ayudó a la población más vulnerable y sin acceso a contracepción efectiva, especialmente en la maternidad del Hospital Ramón Barros Luco, donde él trabajaba.
Posteriormente, y conociendo el trabajo de Grafemberg, quién atribuía la eficacia de su anillo con alambre de plata a este metal, desarrolló el concepto de los DIU activos con cobre, descubriendo, después de muchos ensayos en animales, que el metal utilizado por el médico alemán estaba contaminado en un 26% con cobre, siendo éste el metal que realmente aportaba el efecto contraceptivo.
En 1970 presentó por primera vez su dispositivo con cobre en la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología, recibiendo el apoyo de la mayoría de sus colegas y la crítica acérrima de unos pocos, que no percibieron la futura trascendencia de este descubrimiento. El mismo año fue honrado en Estados Unidos por la American Fertility Society con el premio "The Samuel L. Siegler Lecture" y es invitado a exponer sobre el control de la fertilidad humana a través del uso de metales endouterinos, un tema que sería trascendente para la salud reproductiva mundial.
El Dr. Jack Lippes, inventor del DIU que lleva su nombre, se interesó mucho por este método y fue el Dr. Zipper, quién le aconsejó amarrar 2 hebras de nylon a su dispositivo. Realizada esta modificación, en 1962, el Dr. Lippes presentó su dispositivo en la Primera Conferencia Mundial de DIU, organizada por el Population Council. De ahí en adelante, el espiral de Lippes llegó a ser el DIU más prescrito en Estados Unidos en la década de los 70, reemplazando al dispositivo de Margulies[4].
En la práctica se consideran por Iglesias Cortit[5] cuatro etapas básicas en el desarrollo de los DIU:
- Primera etapa o prehistoria: Desde los primeros intentos de uso de estos hasta el siglo xx y particularmente en los años 60.
- Segunda etapa: Entre los años sesenta y setenta conocida como de los DIU inertes o de primera generación.
- Tercera etapa o de los DIU bioactivos: Entre los años setenta y ochenta llamados también de segunda generación.
- Cuarta etapa: Desde los años ochenta a la actualidad llamada de los DIU medicados o con multicarga o de tercera generación.
Hugh Davis, un ginecólogo de la Universidad Johns Hopkins, creó el dispositivo intrauterino (DIU) Dalkon Shield (Escudo de Dalkon) en 1967 y 1968. Un triángulo de plástico del tamaño de una moneda de diez centavos, con cinco aletas en cada lado inferior (para evitar la expulsión del útero) y una cuerda colgando de su esquina inferior (para quitarlo). Comercializada entre 1971 y 1974 como un avance revolucionario en la tecnología de control de la natalidad, AH Robins Corporation vendió más de 2.2 millones de unidades en los Estados Unidos y otros 1.5 millones en el extranjero [6].
Este DIU estaba compuesto por una cuerda de cientos de monofilamentos de nylon encerrados dentro de una funda de nailon que estaba atada al Escudo Dalkon. El hilo tendía a albergar bacterias ya deteriorarse dentro del cuerpo. Este hilo condujo bacterias a través del cuello uterino hacia el útero, sin pasar por el moco cervical que normalmente actúa como una barrera contra la infección (C., Anna (March 28, 2016). "Instrument of Torture": The Dalkon Shield Disaster". Planned Parenthood Advocates of Arizon)
Los informes iniciales en la literatura médica plantearon dudas sobre si su eficacia en la prevención del embarazo y la tasa de expulsión eran tan buenas como las que afirmaba el fabricante, pero no detectaron la tendencia del dispositivo a causar aborto séptico y otras infecciones graves [7].
En junio de 1973, el CDC (Control Desease Center) realizó una encuesta a 34 544 médicos especialistas en ginecología y obstetricia sobre mujeres que habían sido hospitalizadas o habían muerto por complicaciones relacionadas con el uso de un DIU en los 6 meses anteriores. Respondieron un total de 16 994 médicos, lo que arrojó 3502 informes de casos únicos de mujeres hospitalizadas en los primeros 6 meses de 1973. Con base en la tasa de respuesta de la encuesta, el CDC estimó que se produjeron un total de 7900 hospitalizaciones relacionadas con el DIU durante este período de 6 meses. Con base en una estimación de 3,2 millones de usuarias de DIU, el CDC calculó una tasa anual de hospitalización relacionada con el dispositivo de 5 por cada 1000 usuarias de DIU. La encuesta también proporcionó 5 informes de muertes relacionadas con dispositivos, cuatro de ellas relacionadas con infecciones graves. Uno de los cinco estaba asociado con Dalkon Shield. Con base en estos datos, el CDC estimó una tasa de mortalidad relacionada con el DIU de 3 por millón de usuarias por año de uso, que comparó favorablemente con los riesgos de mortalidad asociados con el embarazo y otras formas de anticoncepción. Es importante destacar que la encuesta mostró que Dalkon Shield se asoció con una mayor tasa de complicaciones asociadas con el embarazo que conducen a la hospitalización[8].
En 1974, aproximadamente 2,5 millones de mujeres habían recibido el dispositivo intrauterino Dalkon. En junio de ese año, el director médico de A.H. Robins publicó una carta al editor del British Medical Journal afirmando que la empresa estaba al tanto de un "aparente aumento en el número de casos de abortos sépticos", incluidas 4 muertes, pero afirmando que "no hay evidencia de una relación directa de causa y efecto entre el uso del Dalkon Shield y la aparición de septicemia". La carta recomendaba precauciones que incluían pruebas de embarazo para las mujeres a las que les faltaba el período y la extracción inmediata del dispositivo en las mujeres embarazadas [9].
Ese mismo mes, A.H. Robins suspendió las ventas del dispositivo en Estados Unidos a instancias de la FDA (Food and Drug Administration) ( "Dalkon Shield Sale Halted by the Company". The New York Times. 29 June 1974. Retrieved 2 January 2023) y en octubre de 1974, se publicó una serie de cuatro informes de casos de embarazos sépticos en la revista “Obstretics and Gynecology” (Hurt, W.G. (1974). "Septic pregnancy associated with Dalkon Shield intrauterine device". Obstet Gynecol. 44 (4): 491–5. PMID 4607058.)
En 1975, el CDC publicó un estudio que asociaba el Dalkon Shield con un mayor riesgo de muerte relacionada con el aborto espontáneo en comparación con otros DIU [10].
Unas 200.000 mujeres presentaron reclamos contra la empresa A.H. Robins, en su mayoría relacionados con reclamos relacionados con la enfermedad pélvica inflamatoria y la pérdida de fertilidad. La empresa finalmente se declaró en quiebra. Los representantes de la compañía argumentaron que las infecciones pélvicas tienen una amplia variedad de causas y que Dalkon Shield no era más peligroso que otras formas de control de la natalidad. Los abogados de los demandantes argumentaron que las mujeres que representaban serían saludables y fértiles hoy si no fuera por el dispositivo. Científicos del CDC afirmaron que ambos argumentos tienen mérito (Kolata, Gina (December 6, 1987). "The sad legacy of the Dalkon Shield". The New York Times)
Se presentaron más de 300,000 demandas contra A.H. Robins Company, el caso de responsabilidad extracontractual más grande desde el asbesto [11]. El costo de los litigios y acuerdos (estimado en miles de millones de dólares) llevó a la empresa a solicitar la bancarrota.
En 1976, Medical Device Amendments ordenó a la FDA, por primera vez, exigir la prueba y aprobación de "dispositivos médicos", incluidos los DIU (Serrill, Michael S. (July 23, 1984). "A Panel Tries to Judge a Judge". Time. Archived from the original on October 29, 2010)
El Dalkon Shield se hizo famoso por su grave defecto de diseño: un hilo multifilamento poroso sobre el que las bacterias ingresan al útero de las usuarias y provocan sepsis, lesiones, abortos espontáneos y muerte. Los dispositivos intrauterinos (DIU) modernos usan hilos de monofilamento, que no representan este grave riesgo para las usuarias.
El Centro de Historia Médica de Dittrick en Ohio tiene en su colección más de 400 dispositivos de todas las formas. Hay dispositivos intrauterino DIU que tienen forma de S, anillos, tréboles, rizos, triángulos, espirales, cruces y úteros en miniatura
Mirena
Una serie de desarrollos tecnológicos y avances en la comprensión de las hormonas entre las décadas de 1930 y 1950 hicieron posible los primeros pasos hacia un sistema intrauterino hormonal (SIU); se avanzó en la comprensión de los efectos de las hormonas esteroides, se caracterizó la progesterona y se desarrollaron las primeras progestinas sintéticas (noretindrona/noretisterona)[12]. Además, se desarrollaron materiales como el polidimetilsiloxano que permitieron la liberación controlada de sustancias farmacológicas durante un período prolongado de tiempo [13].
Los SIU con progestágenos se desarrollaron originalmente para reducir algunos de los eventos adversos asociados con los DIU de cobre, como sangrado profuso y/o prolongado, dismenorrea y expulsión[14],[15] . El primer SIU con progestagenos de liberación sostenida demostró resultados prometedores: no hubo embarazos no deseados, efectos sistémicos ni impacto en la función ovárica (Intrauterine chemical release. Br Med J. 1974; 4: 181- 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4418090/). Entre 1974 y 1976, pequeños estudios adicionales sobre los SIU que contenían progestágenos demostraron bajas tasas de embarazo, reducciones en el sangrado y bajas exposiciones sistémicas; sin embargo, las tasas de expulsión eran altas debido a los primeros diseños de marcos en espiral[16],[17],[18]. Sobre la base de esto, el equipo de investigación encabezado por el profesor Tapani Luukkainen de la Universidad de Helsinki, miembro del Consejo de Población y del Comité Internacional para la Investigación de la Anticoncepción, fue pionera en el desarrollo de un SIU con un marco en forma de T que liberaba d-norgestrel (levonorgestrel). En 1977, se realizó un estudio piloto de un SIU liberador de d-norgestrel con revestimiento de polidimetilsiloxano en el depósito del fármaco y un marco en forma de T. Esto demostró una liberación constante de d-norgestrel en la cavidad intrauterina, con reducciones en la pérdida de sangre menstrual, supresión endometrial uniforme y un perfil de seguridad favorable (Nilsson CG. Comparative quantitation of menstrual blood loss with a d-norgestrel-releasing iud and a Nova-T-copper device[19].
Mirena® (Bayer AG), un sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG-IUS)[20], fue el primer anticonceptivo intrauterino liberador de levonorgestrel que se introdujo en el mercado. Se lanzó por primera vez hace 30 años en Finlandia en 1990 y ahora está disponible en más de 120 países en todo el mundo[21].
Fue el primero en ser aprobado por la FDA[22] para su uso y comercialización en Estados Unidos, en el año 2000, y es considerado el “Gold Standard” de este tipo de DIU.
Además, existen 3 NDAs (New Drug Applications) que establecen la aprobación de Mirena® el 06/12/2000 y de sus productos homólogos con dosificaciones más bajas y tamaño menor: Skyla/Blusiri® y Kyleena® que se muestran en la tabla 1:
Tasa de liberación in vivo de los DIU-LNG aprobados por FDA para su uso en EE.UU
|
Producto y cantidad total de LNG |
Año de aprobación por FDA |
Liberación diaria in vivo (μg) |
Dosis antes de 1 año (μg/d) |
Dosis al cabo de 1 año (μg/d) |
Al final de los años aprobados para su uso (μg/d) |
Promedio (μg/d) |
|
Mirena® |
2000 |
20,0 |
20,0 (3 meses) |
18,0 |
10,0 (5 años) |
17,1 |
|
Kyleena® |
2013 |
9,0 |
17,5 (24 días) |
9,8 |
7,4 (5 años) |
9,0 |
|
Blusiri® |
2015 |
8,0 |
14 (24 días) |
6,0 |
5,0 (3 años) |
6,0 |
Tabla 1: Quiñones, L., Salas-Hernández, A. Análisis y consideraciones técnicas acerca de dispositivos intrauterinos de levonorgestrel para la evaluación de productos similares y genéricos. Revista Médica Clínica Las Condes, 2021, Volume 32, Issue 4, p.: 502-510
Bibliografía
[1] Margulies, L. History of intrauterine devices. Bull N Y Acad Med. 1975 May; 51 (5): 662-7.)
[2] Bedoya JM. Historia. En: Contracepción por dispositivo intrauterino. Madrid: Ed. ELA. 1993
[3] Rigol Ricardo, Orlando Introducción de los dispositivos intrauterinos anticonceptivos en Cuba Revista Cubana de Salud Pública, vol. 32, núm. 1, enero-marzo, 2006, pp. 1-5 Sociedad Cubana de Administración de Salud La Habana, Cuba
[4] Dr. Valentín Trujillo Sibilla. REV CHIL OBSTET GINECOL 2011; 76(2): 61 – 63, versión On-line ISSN 0717-7526 http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262011000200001
[5] Iglesias Cortit L. Modelos de DIUS. Ventajas e inconvenientes. Difusión en España. En: Contracepción por dispositivo intrauterino. ELA; Madrid: 1993
[6] Unshielded: the human cost of the Dalkon Shield by Hawkins, Mary F. (Mary Florence, 1997. Toronto : University of Toronto Press)
[7] Jones, R.W.; Parker, A.; Elstein, Max (1973). "Clinical experience with the Dalkon Shield intrauterine device". Br Med J. 3 (5872): 143-5. doi:10.1136/bmj.3.5872.143. PMC 1586323. PMID 4720765
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[9] Templeton, J.S. (1974). "Letter: septic abortion and the Dalkon Shield". Br Med J. 2 (5919): 612. doi:10.1136/bmj.2.5919.612. PMC 1610760. PMID 4833976
[10] Cates, W.; Ory, H.W.; Rochat, R.W.; Tyler, C.W. (1976). "The intrauterine device and deaths from spontaneous abortion". N. Engl. J. Med. 295 (21): 1155–9. doi:10.1056/NEJM197611182952102. PMID 980018
[11] Adler, Robert (1988). "The 1976 Medical Device Amendments: A Step in the Right Direction Needs Another Step in the Right Direction". Food, Drug, Cosmetic Law Journal. 43 (3): 511–532. ISSN 0015-6361. JSTOR 26658558
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[14] Shoupe D. LARC methods: entering a new age of contraception and reproductive health. Contracept Reprod Med. 2016; 1: 4
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[16] Intrauterine chemical release. Br Med J. 1974; 4: 181- 182.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4418090/
[17] Pharriss BB, Erickson R, Bashaw J, et al. Progestasert: a uterine therapeutic system for long-term contraception: I. Philosophy and clinical efficacy. Fertil Steril. 1974; 25: 915- 921
[18] Wan LS, Hsu YC, Ganguly M, et al. Effects of the Progestasert on the menstrual pattern, ovarian steroids and endometrium. Contraception. 1977; 16: 417- 434
[19] Kristina Gemzell-Danielsson, Ali Kubba, Cecilia Caetano, Thomas Faustmann, Eeva Lukkari-Lax, Oskari Heikinheimo. Thirty years of mirena: A story of innovation and change in women’s healthcare Global Sexual and Reproductive Health, 2021, Volume100, Issue4, p.: 614-618. https://doi.org/10.1111/aogs.14110
[20] D.J. Costescu. Levonorgestrel-releasing intrauterine systems for long-acting contraception: current perspectives, safety, and patient counseling. Int J Womens Health., 8 (2016 Oct 13), pp. 589-598, 10.2147/IJWH.S99705
[21] Buhling KJ, Zite NB, Lotke P, Black K; INTRA Writing Group. Worldwide use of intrauterine contraception: a review. Contraception. 2014; 89: 162- 173
[22] F.D.A. Mirena Approval Letter (2000): Available: https://www.accessdata.fda.gov /drugsatfda_docs/nda/2000/21-225_Mirena.cfm
