Therapeutic Options for Unscheduled Bleeding Associated with Long-Acting Reversible Contraception.

AUTORES: 

Friedlander E., Kaneshiro B.
Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Dec; 42(4):593-603.

Traducción y Comentarios: Dra. Teresa María Peña
Médica especialista en Ginecología y Obstetricia. Jefa de Residentes de CEMIC
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Resumen

Si bien, en la actualidad los anticonceptivos reversibles de larga duración (LARCs) son considerados los métodos más eficientes, algunas mujeres refieren alteraciones en el patrón de sangrado, motivo de insatisfacción y discontinuación del mismo. El siguiente artículo provee opciones terapéuticas para mujeres que experimentan sangrado impredecible asociado al uso de LARCs. Si bien se necesitan más estudios para optimizar el tratamiento en estos casos, opciones tales como antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o agentes antifibrinolíticos son válidos para disminuir estos síntomas.

Introducción:

El dispositivo intrauterino (DIU) y el implante subdérmico, son métodos sumamente efectivos disponibles en la actualidad. Un efecto secundario frecuentemente descripto son las alteraciones en el patrón de sangrado tales como hipermenorrea, sangrado uterino impredecible o goteo intermenstrual. Esto puede ocasionar insatisfacción y en algunos casos, representa un motivo para discontinuar el método. Sin embargo, existen estrategias terapéuticas para prevenir o tratar el sangrado en estos casos observándose mayor adherencia al método, reduciendo los embarazos no planificados.

La etiología del sangrado impredecible asociado a LARCs no está del todo establecida. El mismo puede clasificarse en: sangrado desde el comienzo del método; o con el uso prolongado del mismo. El sangrado desde el inicio asociado al sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU de LNG) e implante subdérmico con etonorgestrel (ENG) se debe principalmente a cambios en el endometrio, que se afina por la exposición al progestágeno. En cambio, la causa principal del sangrado debido a la exposición prolongada de dichos métodos, es desconocida. Sin embargo, se cree que los progestágenos generan dilatación superficial y profunda de venas y capilares, y su fragilidad produce sangrado. Otras influencias posibles, son cambios estructurales del endometrio, alteración de la actividad de las metaloproteasas y alteraciones tanto en la perfusión como en la hemostasia del endometrio.

La consejería previa a la colocación de los LARCs es fundamental, tanto para la aceptación como para la continuidad del método. Se debe informar a la paciente que el sangrado no se asocia a una disminución en la eficacia anticonceptiva y brindar el asesoramiento necesario para lograr una mayor adherencia.

Se debe descartar el embarazo no planificado en primera instancia, siempre que existan signos sugestivos, sobre todo ante un primer episodio de amenorrea. Si una usuaria de DIU consulta por sangrado irregular asociado a dolor pelviano, se debe verificar la localización del mismo, mediante el examen físico o ecografía para confirmar que no haya descendido a nivel del cérvix, se haya atascado en el miometrio o perforado el útero hacia la cavidad abdominal. Se deben considerar otras causas posibles, tales como patología infecciosa u oncológica (cáncer de cuello de útero o endometrio). Para aproximarnos a un diagnóstico se puede realizar toma de cultivos y biopsias endometriales.

Para evitar que se discontinúen los LARCs, los ginecólogos deben brindar estrategias basadas en la evidencia científica para tratar este efecto secundario. A continuación detallaremos opciones para cada uno de ellos.

DIU de Cobre: El goteo intermenstrual/prolongado o la hipermenorrea suelen ser efectos secundarios frecuentes, sobre todo los primeros meses posterior a su colocación. El volumen del sangrado menstrual puede aumentar en un 55 a 74%; puede deberse a un exceso de liberación de prostaglandinas en la cavidad endometrial. La discontinuación del método debido a dolor pelviano o sangrado, en un ensayo clínico que evalúa el uso de DIU de cobre, fue del 5% a un año, 8% a dos años y 9% a tres años.

Estrategias para disminuir el sangrado abundante

El tratamiento propuesto para disminuir el sangrado asociado a DIU de cobre incluye: AINES, agentes antifibrinolíticos y antidiuréticos. En la tabla 1 los autores presentan opciones terapéuticas que han demostrado ser efectivas en ensayos clínicos para disminuir el sangrado abundante en usuarias de DIU.

Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Dec;42(4):593-603. Therapeutic Options for Unscheduled Bleeding Associated with Long-Acting Reversible Contraception. Friedlander E, Kaneshiro B.

AINES: tales como el ibuprofeno, la indometacina, el ácido mefenámico y el diclofenac, cuyo mecanismo de acción es inhibir la síntesis de prostaglandinas y disminuir la liberación de las mismas en el endometrio, son algunos de los tratamientos más estudiados para disminuir la hemorragia en usuarias de DIU.

A su vez esta tabla muestra medidas tanto profilácticas, como terapéuticas para disminuir estos síntomas. Los AINES como medida profiláctica, fueron evaluados en un estudio randomizado de 28 nuevas usuarias, cuyas menstruaciones previas eran normales. Se observó que las mujeres que recibieron tratamiento con ibuprofeno presentaron menor sangrado en comparación con el grupo placebo. La hemorragia en el grupo placebo aumentó un 74%, en comparación con un 2% en el grupo que recibió ibuprofeno. El estudio no recolectó información acerca de los ciclos luego de la primera intervención, por ende no queda del todo claro si el tratamiento profiláctico funciona a largo plazo o si los beneficios son exclusivos de los primeros ciclos menstruales.

Como tratamiento de la hipermenorrea, un estudio demostró que, el ibuprofeno, iniciado el primer día del ciclo menstrual en usuarias de DIU de cobre, reduce significativamente el sangrado en un 25% mientras que el uso de indometacina administrada 4 veces al día, al comienzo del ciclo, se asoció a una reducción significativa del sangrado de un 38%. El ácido mefenámico administrado días previos al comienzo del ciclo o en el primer día, también se asoció con una reducción significativa del sangrado menstrual. Dosis más altas de la misma droga, 500mg, 3 veces al día por 5 días al comienzo del ciclo, se asoció a una reducción del volumen del sangrado del 47.5%. El tratamiento con diclofenac sódico, 50mg, 3 veces al día diarios, seguido de 25 mg, 3 veces al día por 4 días, disminuye el volumen de hemorragia en un 20%, aunque no se observaron cambios en relación al dolor pelviano o la duración de la hemorragia. La aspirina no está recomendada para tratar el sangrado impredecible asociado a LARCs.

Agentes antifibrinolíticos: como por ejemplo el ácido tranexámico, reducen el volumen de sangrado, ya que previenen la degradación de fibrina. Lin y colaboradores, compararon el sangrado durante las primeras menstruaciones post-colocación de DIU, luego de la administración de ácido tranexámico profiláctico, en comparación con el placebo. Todos los grupos sufrieron un aumento en el volumen de pérdida sanguínea durante el primer ciclo, que fue mermando con los subsiguientes. Ambas dosis propuestas de ácido tranexámico se asociaron a reducción de la hipermenorrea (20 ml menos de pérdida) en comparación con el grupo placebo. Las dosis altas no brindaron un beneficio adicional.

Antidiuréticos: la desmopresina, análogo sintético de la vasopresina, es un diurético que puede ser utilizado para disminuir el sangrado por su propiedad vasoconstrictora. La desmopresina intranasal ha demostrado ser útil en disminuir el sangrado en un 40.5%, en un ensayo de mujeres con hipermenorrea asociado a DIU.

Resumen: Como profilaxis en nuevas usuarias de DIU, se puede considerar al ibuprofeno o ácido tranexámico durante los primeros días del ciclo. Para el tratamiento en ciclos subsiguientes, considerar AINES en primera instancia, incluyendo ibuprofeno, indometacina, ácido mefenámico y diclofenac, administrados el primer día del ciclo menstrual. Otras opciones terapéuticas incluyen ácido tranexámico y desmopresina. No se recomienda el uso de aspirina.

SIU: por lo general, se asocia con oligomenorrea o amenorrea. Luego de 6 meses de uso, el 44% de las usuarias de Mirena® (SIU que libera 20mcg de LNG) presentaron amenorrea. Luego de 12-24 meses de uso, más de la mitad reportaron amenorrea. Sin embargo, se puede experimentar, en algunos casos, menometrorragia o goteo intermenstrual. El 35% de las usuarias experimentaron sangrado prolongado (4 episodios de sangrado en 90 días o un episodio de más de 10 días de duración) durante los primeros 3 meses de uso, sin embargo al año, esta proporción cae un 4%. La mejoría del sangrado es prometedora, pero la tasa de discontinuación por tales motivos se acerca a un 5.9%, y suele ser la razón más fuerte para discontinuar el método.

Se observan cambios en el patrón de sangrado similares con otros SIU (por ejemplo: Skyla® que libera 14mcg de LNG/día) aunque la amenorrea suele ser menos frecuente. El sangrado impredecible, suele aparecer durante los primeros 3 meses post-colocación. Así, el 59% reportan sangrado prolongado, 42% sangrado irregular, 31% sangrado frecuente. Estos números disminuyen a 9%, 23% y 8%, respectivamente, al cabo de un año. Al año, 6% de estas mujeres reportan amenorrea, aumentando a 12% al cabo de 3 años. La tasa de discontinuación del método por alteraciones en el patrón del sangrado con LNG 14 mcg, es de aproximadamente 5%. Es por eso, que la consejería previa la colocación y el reaseguro de la posibilidad de estos efectos secundarios, deben ser parte de una práctica clínica integral. Antiguamente, se solía indicar anticonceptivos orales combinados, junto a la colocación del SIU, para disminuir el sangrado, pero en la actualidad no hay estudios que avalen su uso como parte del tratamiento asociado a SIU.

Tratamiento para el sangrado irregular: Esto incluye: AINES (naproxeno y ácido mefenámico) y agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico). Otras medidas terapéuticas incluyen: estrógeno, compuestos sintéticos esteroideos con efectos antiprogestágenos (mifepristona) y moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRMs) tales como el acetato de ulipristal. Hasta la actualidad, no se han desarrollado estrategias para disminuir el sangrado irregular en usuarias de LNG 14mcg. La TABLA 2 del trabajo original describe los tratamientos posibles para el sangrado impredecible en usuarias de SIU.

Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Dec;42(4):593-603. Therapeutic Options for Unscheduled Bleeding Associated with Long-Acting Reversible Contraception. Friedlander E, Kaneshiro B.

AINES: el tratamiento con naproxeno en dosis de 500mg, como lo indica la TABLA 2 comenzando el día posterior a la colocación del SIU (LNG 20mcg) durante 3 ciclos, se asoció a una disminución del sangrado y goteo intermenstrual en un 10%. Sin embargo, tras 4 semanas de tratamiento, no se reportaron diferencias en el patrón de sangrado.

El ácido mefenámico no demostró reducciones significativas en el sangrado o duración del mismo comparadas con el grupo placebo.

Agentes antifibrinolíticos: Se observó una reducción de la duración del sangrado/goteo de aproximadamente 8 días en un período de 90 días, con el uso de ácido tranexámico, aunque el mismo no resultó ser significativo luego de un ajuste de la dosis.

Estrógeno: El estradiol fue estudiado como estimulador endometrial d, con el objetivo de brindar estabilidad tanto vascular como en el epitelio endometrial. Algunos ensayos clínicos han demostrado que su uso no es un tratamiento efectivo para el sangrado impredecible. El parche de estradiol, se asoció a un aumento en el sangrado y la duración del goteo intermenstrual (riesgo relativo de 1.25).

Antiprogestágenos: agentes como la mifepristona, que no se encuentra disponible en Argentina, inhiben la progesterona, llevando a un up-regulation de los receptores endometriales de estrógeno, induciendo así la proliferación endometrial y reduciendo el sangrado vaginal. La toma de 100 mg de mifepristona, el día de la inserción y luego cada 30 días por 3 ciclos, se asoció a una disminución significativa de la duración del sangrado intermenstrual o días de goteo (6.0 vs 12.5 días) como también en el número total de episodios (2.5 vs 3 episodios; p=0.5). Luego de 3 meses de tratamiento, la media de duración del sangrado fue menor en aquellas pacientes en tratamiento con mifepristona. La tasa de satisfacción en usuarias de DIU también fue superior en el grupo que recibió tratamiento, 75% vs 44%.

SPRMs: el acetato de ulipristal se une con gran afinidad a los receptores de progesterona, siendo antagonistas de la misma, de manera más selectiva que la mifepristona. Su indicación, comenzando 3 semanas luego de la colocación del dispositivo, repitiendo el esquema cada 28 días, se asoció a una disminución del sangrado y goteo intermenstrual, aunque este efecto desapareció con ciclos subsiguientes, sobre todo a partir del tercer ciclo, constatándose un aumento en la duración de sangrado, de aproximadamente 6 días adicionales.

Resumen: La consejería debe ser considerada la primera línea de recomendación para sangrado impredecible asociado al SIU-LNG. La evidencia científica sugiere realizar tratamiento con naproxeno y mifepristona, aunque ésta última en dosis bajas no se encuentra disponible en el mercado en la actualidad. Un ensayo clínico pequeño sugiere que el uso de ácido tranexámico podría tener beneficios. Otros tratamientos no son recomendados, entre ellos: el ácido mefenámico, estrógeno transdérmico y acetato de ulipristal ya que no brindan beneficios o aumentan el sangrado.

Implantes de etonorgestrel: se asocia, con una disminución global del sangrado uterino, ya que un 75% de las usuarias han reportado una menor tasa del sangrado/goteo y de su duración luego de su colocación. Luego de 3 meses, el 22% de las usuarias referirá amenorrea. El resto, pueden experimentar sangrado uterino impredecible, por ejemplo: sangrado prolongado (17.7%) y sangrado frecuente (6.7%). Alrededor del 23% prefieren discontinuar el método antes de tiempo debido las alteraciones previamente descriptas. Otro estudio reveló, que aproximadamente el 44% de las mujeres que presentaron cambios desfavorables en el patrón de sangrado durante los 3 primeros meses optaron interrumpir el uso el método de forma prematura. No se han identificado hasta el momento factores predisponentes, pero se conoce que el patrón que se presente durante los primeros 3 meses, podrá predecir cómo serán el resto de los ciclos. Aun si en los primeros 3 meses, se presenta un patrón desfavorable, hay un 50% de probabilidades de que mejore en el futuro.

Tratamiento para el sangrado irregular:

La mayoría de estudios destinados a mejorar el sangrado impredecible asociado al implante subdérmico han propuesto el uso de: AINES (ibuprofeno y ácido mefenámico), inhibidores de la matriz de metaloproteasas (doxiciclina), antiprogestágenos (mifepristona) y estrógeno.

La siguiente tabla presentada en el estudio original provee un resumen de las opciones terapéuticas posibles para tratar el sangrado impredecible asociado a implante.

Existe evidencia limitada en cuanto al tratamiento en estos casos. A pesar de ello, la mayoría de los médicos utilizan recomendaciones establecidas para implante de levonorgestrel. Las recomendaciones prácticas de EE.UU (SPR) incluyen AINES, dosis bajas de estrógenos (aunque este esquema no ha sido aprobado para el implante de ENG) y anticonceptivos orales combinados. Los ensayos clínicos que estudiaron el implante de LNG sugieren progestágenos orales cíclicos (acetato de medroxyprogesterona) o solos, o ácido tranexámico.

AINES: El tratamiento con ácido mefenámico 500mg, 3 veces al día por 5 días indicado a usuarias de implante con sangrado irregular demostró ser una medida que aseguró una mejoría de los síntomas.

Inhibidores de la matriz de metaloproteasas (MMP): se expresan en el endometrio y juegan rol fundamental en la remodelación tisular. La doxiciclina inhibe la degradación mediada por MMP previniendo sangrados impredecibles.

Algunos estudios de cohorte retrospectivo demostraron que pacientes usuarias de implante que recibieron consejería y tratamiento con doxiciclina presentaron menor tasa de discontinuación del método. Sin embargo, este beneficio no tuvo impacto en los siguientes ciclos.

Antiprogestágenos: el tratamiento con mifepristona no se asoció con cambios en la duración del sangrado a mujeres con implante que presentaron hipermenorrea

Terapias combinadas: Antiprogestágenos, estrógenos e inhibidores de MMP

En usuarias de implante que experimentaron sangrado prolongado o frecuente, se utilizó la terapia combinada con mifepristona y estradiol y se observó disminución significativa del mismo (4.2 días vs 7.5 días). A pesar del beneficio descripto, no ocurrió lo mismo con sangrados subsiguientes.

Otro estudio demostró que el tratamiento con mifepristona seguido de doxiciclina fue indicado a otro grupo con un segundo episodio de sangrado. Este grupo experimentó una disminución en la duración del sangrado (4 días vs 6.4 días placebo). La administración de doxiciclina 100mg, 2 veces al día, asociado a estradiol 20 mcg diario, no se asoció en cambios con respecto al tiempo de cese de sangrado.

Ninguna de las terapias combinadas propuestas tuvo impacto en patrones de sangrado más allá del tiempo de tratamiento.

RESUMEN:

LARCs, tales como DIU, SIU e implante, son los métodos anticonceptivos más eficientes disponibles y poseen escasas contraindicaciones. Las alteraciones en el patrón de sangrado luego de la colocación, tales como hipermenorrea, sangrado prolongado o goteo intermenstrual, son la causa más frecuente para discontinuar el método. Es por ello que este trabajo nos remarca que previo a su colocación, la consejería es fundamental para estar familiarizado con dichos efectos posibles y mejorar así la adherencia al método. Además, se debe informar a la futura usuaria de alternativas terapéuticas en caso de presentar alguna alteración en el patrón de sangrado, proponiendo distintas estrategias posibles. El conocimiento acerca de los posibles efectos esperados de un método, ayuda a la paciente a no considerarlo un efecto adverso per se, sino a tomarlo con naturalidad. Esto hará que en un futuro, no desconfíe de la eficacia anticonceptiva, no consulte con preocupación y sepa que posibles opciones terapéuticas existen.

Se recomienda el uso de AINES para disminuir la hipermenorrea con cualquier LARC y el uso de ácido tranexámico para cualquier dispositivo intrauterino. Sumado a estas recomendaciones, se puede asociar estrógeno, anticonceptivos orales combinados o progestágeno, como datos brindados del implante de LNG, aunque no haya evidencia en la actualidad que apoye su teoría para otros tipos de LARCs. Se necesitan más estudios para lograr mejoras en los cambios de patrón de sangrado que logren más satisfacción con el método.