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Volumen 18, Nº1 (2022)

Embarazo no intencional en usuarias de acetato de nomegestrol y 17βestradiol (NOMAC-E2) comparado con usuarias de anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel: resultados finales del estudio PRO-E2.

Unintended pregnancy in users of nomegestrol acetate and 17β-estradiol (NOMAC-E2) compared with levonorgestrel-containing combined oral contraceptives: final results from the PRO-E2 study

pradierAutores: Suzanne Reed, Carol Koro, Julia DiBello, Kerstin Becker, Anja Bauerfeind, Christian Franke & Klaas Heinemann
https://doi.org/10.1080/13625187.2021.1988923 

Traducción y comentarios: Dra. Giselle Ponce.
Tocoginecóloga certificada en ginecología infanto juvenil.
Médica de planta del Centro de Salud y Acción Comunitaria N ° 27.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Resumen

Objetivo: Evaluar y comparar el riesgo de embarazo no intencional en usuarias de NOMAC-E2 y de anticonceptivos combinados orales a base de levonorgestrel (ACO-LNG) en la práctica clínica.

Diseño: estudio observacional donde se reclutaron y siguieron por dos años a nuevas usuarias de NOMAC-E2 y ACO-LNG en Europa, Australia y América Latina. El embarazo intencional se expresó por el índice de Pearl (falla anticonceptiva por cada 100 mujeres/año de uso), Hazard ratio (HRcrude) y Hazard ratio ajustado (HRadj).

Resultados: se reclutaron un total de 44.559 y 46.754 usuarias de NOMAC-E2 y de ACO-LNG respectivamente. Hubo 64 embarazos en el primer grupo (Índice de Pearl 0.15; 95% CI, 0.11–0.19) y 200 en el de ACO-LNG (IP 0.41; 95% CI, 0.35–0.47). El riesgo de embarazo no intencional fue menor en el grupo de NOMAC-E2 (p<.0001) en comparación con la cohorte de usuarias de ACO-LNG. El HRadj de NOMAC-E2 frente a ACO-LNG fue de 0,45 (IC 95 %, 0,34–0,60; ajustado para la edad, el índice de masa corporal, la gravidez, el estado de usuario de ACO y el nivel educativo).

Conclusiones: NOMAC-E2 demostró una eficacia anticonceptiva superior en comparación con ACO-LNG, que podría deberse probablemente al intervalo libre de hormonas más corto sumado a la vida media más larga del acetato de nomegestrol.

Introducción

Los anticonceptivos combinados orales (ACO) constituyen un método anticonceptivo reversible de corta duración, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la ovulación. Con su uso perfecto (eficacia teórica) la tasa de embarazo no intencional medida por el índice de Pearl es de 0.3% durante el primer año de uso. Las tasas de falla más altas fueron observadas en el uso habitual y se atribuyen en gran medida a problemas en la adherencia, errores en el uso e instrucciones del prospecto (como por ejemplo el olvido de comprimidos) y muestran una marcada variación geográfica

Actualmente existen una gran variedad de combinaciones de formulaciones de estrógenos y progestinas disponibles en el mundo. Desde que los anticonceptivos orales salieron al mercado en 1960 hubo innovaciones continuas en relación a sus componentes, dosis y posología. Tradicionalmente los ACO fueron aprobados con un régimen de 21 días activos seguido de 7 días de intervalo libre de hormonas, donde suele ocurrir el sangrado por deprivación. Los nuevos anticonceptivos con un intervalo libre de hormonas menor fueron desarrollados para reducir los efectos adversos vinculados al descanso hormonal (sangrado por deprivación, migrañas menstruales). Algunos estudios con régimen 24/4 (24 días activos y 4 días libres de hormona) han mostrado menor actividad ovárica y aumento en la eficacia al extender la duración de los comprimidos activos. 

En este artículo se presentan los resultados del objetivo secundario del estudio PRO-E2: riesgo de embarazo no intencional en una población real que usa NOMAC-E2 vs ACO-LNG. Este fue un trabajo prospectivo, controlado, de cohorte, diseñado en base al requisito post marketing de la Agencia Europea de Medicina (EMA). Su outcome primario fue la evaluación del riesgo cardiovascular del anticonceptivo monofásico a base de Acetato de Nomegestrol (2.5 mg) y 17β estradiol (1.5 mg) respecto del gold standard (ACO-LNG) y está publicado de forma independiente. 

Materiales y métodos

Es un estudio multinacional, controlado, prospectivo, de vigilancia activa del seguimiento de nuevas usuarias (que inician por primera vez un anticonceptivo o que reinician luego de 2 meses libres de anticonceptivos orales) de NOMAC-E2 y ACO-LNG. El reclutamiento fue llevado adelante por profesionales de la salud de distintas áreas en el marco de los controles de salud en Australia, Austria, Colombia, Alemania, Hungría, Italia, México, Polonia, Rusia, España y Suecia entre agosto del 2014 y septiembre de 2019. Todas las mujeres firmaron un formulario de consentimiento informado y completaron un cuestionario de referencia en el idioma local. Realizaron un seguimiento a los 6, 12 y 24 meses por mail. El embarazo no intencional fue reportado según índice de Pearl.

Resultados

Un total de 101.498 mujeres (49.598 usuarias de NOMAC-E2 y 51.900 de ACO-LNG) se inscribieron en el estudio. De estas, 10.185 informaron haber comenzado con otro ACO o no haber iniciado. De las 91.313 mujeres restantes, 44.559 se asignaron a las cohortes de NOMAC-E2 y 46.754 a ACO-LNG. Un total de 16.528 mujeres (16,3 % de la población del estudio) se perdieron durante el seguimiento: 8137 usuarias de NOMAC-E2 (16,4 %) y 8391 usuarias de ACO-LNG (16,2 %). El 15,7% de la población abandonó el estudio después de iniciado ya que no deseaban continuar participando. La tasa de deserción no difirió sustancialmente entre las cohortes: 7457 usuarias de NOMAC-E2 (15,0 %) y 8484 usuarias de ACO-LNG (16,3 %).

En cuanto a las características de base de ambos grupos, no hubo diferencias significativas. En relación a la edad en el grupo NOMAC-E2 eran ligeramente mayores (31.0 ± 8.63 años) respecto del de levonorgestrel (29.3 ± 8.53 años), con mayor proporción de mujeres de más de 35 años en el primer grupo (32.9% vs 26.5%). El peso e índice de masa corporal fue similar en ambas cohortes.  Respecto de gestas previas, el grupo NOMAC-E2 tuvo una proporción levemente mayor de mujeres con al menos un embarazo previo (NOMAC-E2: 57.0%; ACO-LNG: 54.9%), sin diferencias entre cohortes respecto a nacidos vivos (90.7% vs 90.9%).

Al ingreso al estudio, el 54.9% de las usuarias de NOMAC-E2 y el 57.1% de las de ACO-LNG informaron que la indicación fue solo por el efecto anticonceptivo y el 9.5% y 8.6% fueron únicamente por usos no contraceptivos respectivamente (mayormente por causas relativas a la duración o volumen del sangrado menstrual y dismenorrea).

En cuanto al análisis por nivel de educación, las usuarias de NOMAC-E2 reportaron un mayor nivel educativo con un 43.4% de estudios universitarios alcanzados vs el 36.1%

Durante el estudio confirmaron 64 embarazos no intencionales en el grupo de nomegestrol (índice de Pearl de 0.15 95% CI, 0.11–0.19) y 200 en el de levonorgestrel (índice de Pearl 0.41; 95% CI, 0.35–0.47) con un riesgo estadísticamente significativo menor en la cohorte de NOMAC-E2 respecto de ACO-LNG (p<.0001) con un HRcrude de 0.36 (95% CI, 0.27–0.47) y un riesgo ajustado de 0.45 (95% CI, 0.34–0.60).

Para investigar más a fondo si la mayor edad de las usuarias de NOMAC-E2 impactó en la tasa más baja de fallas del anticonceptivo en esa cohorte (potencialmente debido a la reducción de la fertilidad), se realizó un análisis estratificado en dos categorías de edad (mujeres menores y mayores de 35 años). Hubo 53 embarazos no intencionales entre mujeres menores de 35 años en usuarias de NOMAC-E2 (0,18 por 100 WY; IC 95 %, 0,14–0,24) y 177 de ACO-LNG (0,49 por 100 WY; IC 95 %, 0,42–0,57). Entre las mujeres de 35 años o más, hubo 11 embarazos no intencionales en usuarias de NOMAC-E2 (0,07 por 100 WY; IC 95 %, 0,04–0,13) y 23 en usuarias de ACO-LNG (0,18 por 100 WY; IC 95 %, 0,11–0,27). En comparación con ACO-LNG, el uso de NOMAC-E2 pareció particularmente efectivo entre mujeres de menor edad. En usuarias de 35 años o más, se pudo observó una tendencia similar pero no se pudo detectar una diferencia estadísticamente significativa. Esto podría depender, al menos parcialmente, del menor número de embarazos no deseados en este grupo de edad.

Debido a que el nivel educativo de las participantes del estudio podría afectar su comprensión y cumplimiento del uso correcto de ACO, se realizó un análisis estratificado por nivel educativo. Las tasas de embarazos no intencionales en mujeres que tenían un nivel educativo inferior o igual al ingreso universitario fueron los siguientes: 51 en usuarias de NOMAC-E2 (0,21 por 100 WY; IC del 95 %, 0,16–0,28) y 170 en usuarios de ACO-LNG (0,56 por 100 WY; IC 95 %, 0,47–0,64). Entre las mujeres que reportaron nivel educativo universitario o mayor, hubo 13 embarazos en usuarias de NOMAC-E2 (0,07 por 100 WY; IC 95 %, 0,03–0,11) y 30 en usuarias de ACO-LNG (0,16 por 100 WY; IC del 95 %, 0,11–0,23)

En este estudio ingresaron mujeres que usaron un anticonceptivo combinado oral (ACO) por razones no anticonceptivas (p. ej., control del ciclo) y podrían no haber estado en riesgo de embarazo por no ser sexualmente activas. Por lo tanto, se realizó un análisis de sensibilidad en el que el conjunto de datos se limitó a las mujeres que informaron al ingresar al estudio que su razón para usar ACO era únicamente para prevenir el embarazo. En este análisis, hubo 35 embarazos no intencionales en usuarias de NOMAC-E2 (0,14 por 100 WY; IC 95 %, 0,10–0,20) y 145 en usuarias de ACO-LNG (0,52 por 100 WY; IC 95 %, 0,44–0,61).

Discusión

Los resultados del estudio PRO-E2 han demostrado que el riesgo de embarazo no deseado fue significativamente menor en las usuarias de NOMAC-E2 en comparación con las usuarias de ACO-LNG. Las características de referencia entre las cohortes de usuarias no diferían sustancialmente excepto en relación con la edad media y el nivel educativo. La edad media más alta de las usuarias de NOMAC-E2 podría afectar su tasa de embarazos no deseados dado que la fertilidad disminuye con la edad. Sin embargo, un análisis estratificado por edad mostró que la eficacia anticonceptiva de NOMAC-E2 fue particularmente pronunciada entre las mujeres más jóvenes (menores de 35 años). Por lo tanto, la tasa más baja de fallas de los anticonceptivos en las usuarias de NOMAC-E2 no pareció estar asociada con su media de edad más alta.

La importancia de la educación y el asesoramiento para el uso adecuado de anticonceptivos se ha destacado en otros estudios y se ha demostrado que varios factores sociales y demográficos predicen el cumplimiento de los anticonceptivos. Las mujeres con un nivel educativo más bajo pueden tener más dificultades para adherirse a la ingesta regular y cumplir con las instrucciones del prospecto (p. ej., en caso de olvido de píldoras, vómitos, etc.). La cohorte NOMAC-E2 informó un mayor nivel de educación lo que podría haber influido en la eficacia superior de NOMAC-E2. Sin embargo, un análisis estratificado por nivel educativo mostró que NOMAC-E2 fue particularmente eficaz para prevenir el embarazo entre las mujeres con menos educación. Por lo tanto, la tasa más baja de embarazos entre las usuarias de NOMAC-E2 no se asoció con su nivel educativo más alto (y presumiblemente con un uso más compatible).

La eficacia superior de NOMAC-E2 en comparación con ACO-LNG quizás podría atribuirse a su vida media más larga y un régimen de ingesta con un intervalo libre de hormonas más corto (4 días en comparación con 7 días para la mayoría de los AOC-LNG). Se demostró que estas características hacen que NOMAC-E2 sea más "indulgente" ante el olvido de las píldoras y su efectividad. En apoyo de estos hallazgos, los resultados del estudio INAS-OC mostraron una eficacia anticonceptiva mejorada de un régimen de drospirenona de 24 días en comparación con un programa de dosificación de 21 días y el estudio INAS-SCORE mostró una menor tasa de falla anticonceptiva de una preparación multifásica de Dienogest/Valerato de estradiol con un intervalo corto sin hormonas de 2 días en comparación con los ACO-LNG con un descanso sin hormonas de 7 días.

Además de las limitaciones habituales que se aplican a la investigación observacional, otra limitación del estudio PRO-E2 fue una tasa de pérdidas durante el seguimiento. Esto se debe en parte a la implementación del Reglamento general de protección de datos (GDPR) en mayo de 2018 y al surgimiento de la pandemia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hacia el final del estudio, lo que tuvo un impacto adverso en la capacidad de los investigadores para comunicarse con los participantes del estudio. Sin embargo, es importante señalar que las tasas de pérdida no fueron diferenciales entre las cohortes NOMAC-E2 y ACO-LNG. Otra limitación fue la imposibilidad de una comparación directa con un ACO-LNG con el mismo régimen de 24/4 días que NOMAC-E2, ya que dicha preparación no está actualmente en el mercado.

Para el objetivo principal del estudio (evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso), se eligió como gold estándar al ACO-LNG. Dado que la eficacia anticonceptiva era un objetivo secundario del estudio, el elegido para comparar no es el anticonceptivo más efectivo disponible en el mercado.

El estudio se benefició de varios puntos fuertes: solo se inscribieron nuevos usuarios, se eliminó el sesgo de selección introducido por la inclusión de usuarios frecuentes. Confiar en los informes de los pacientes aseguró que se capturaron casi todos los resultados de interés y que estos autoinformes se confirmaron posteriormente a través de las mujeres o sus médicos. El diseño del estudio también permitió la captura de importantes factores de confusión potenciales, como la edad, el IMC, la gravidez y el nivel educativo. Además, se obtuvo información precisa sobre el uso de ACO (ACO específicos, patrones de interrupción y cambio)

En conclusión, el estudio PRO-E2 encontró una mayor eficacia anticonceptiva en las usuarias de NOMAC-E2 en comparación con las usuarias de ACO-LNG, en consonancia con el breve intervalo libre de hormonas de NOMAC-E2 y la vida media comparativamente larga de NOMAC. NOMAC-E2 fue particularmente eficaz en la prevención del embarazo en mujeres más jóvenes y con un nivel educativo más bajo.

Comentarios

Los anticonceptivos hormonales combinados son uno de los métodos más difundidos y elegidos para la prevención del embarazo. En la actualidad existe una amplia variedad con diferentes características, ventajas y desventajas.

El trabajo compara dos formulaciones: la tradicional combinación con levonorgestrel en esquema 21/7 y la de acetato de nomegestrol con 17β estradiol esquema 24/4 mediante un estudio prospectivo y observacional. Los autores intentaron que sus resultados sean el reflejo de lo que ocurre con la efectividad en la vida real (uso habitual) de los anticonceptivos orales y evitando sesgos de inclusión. Esto tiene como contrapartida que al no haber criterios de inclusión requirió la posterior estratificación por edad, nivel educacional e índice de masa corporal para análisis de subgrupos y poder determinar posibles diferencias sobre el riesgo de embarazo no intencional.

Por este último motivo, sería útil un estudio con criterios de inclusión preespecificados para comparar las diferencias de forma directa.

La elección del levonorgestrel como método de comparación estuvo relacionado al objetivo primario del estudio base sobre riesgo cardiovascular y trombosis. Pero dicha combinación anticonceptiva no tiene formulación en esquema 24/4 que permita comparar de forma directa el efecto de acortar el intervalo libre de estrógenos sobre el riesgo de embarazo. Por otro lado, y si bien podría no ser el caso de este trabajo, algunas de las combinaciones con levonorgestrel no contienen los comprimidos placebos en la tableta, siendo la usuaria la que debe contabilizar adecuadamente los días y no olvidar el inicio de la nueva caja, factor que puede afectar la comprensión y uso correcto del método en la práctica habitual, por lo cual para comparar este aspecto sería correcto contar con formulaciones 24/4 en ambas cohortes.

Las diferencias observadas en el número de embarazos con el esquema NOMAC-E2 en cuanto a su vida media larga, en relación a los olvidos o retraso en la toma de comprimidos y a su esquema 24/4 (ventaja que ha sido mencionada, analizada en otros estudios e incluso comparada la misma combinación pero en esquema 21/71), que podría mejorar potencialmente la supresión folicular ovárica y disminuir  el riesgo de escape ovulatorio2,3, es un aspecto valioso a considerar para el asesoramiento y disminución de la falla anticonceptiva.

No hay un método ideal para todas las personas, el asesoramiento junto a la elección debe ser siempre individualizado y ajustado a la usuaria Teniendo en cuenta sus deseos en cuanto a la duración, vía de administración, efecto hormonal, patrón de sangrado, entre otros factores siempre y cuando no presente contraindicaciones específicas. La usuaria debe poder acceder y mantener la provisión del método por el sistema de salud ya sea público, de obras sociales o de medicina prepaga. La eficacia anticonceptiva puede variar dependiendo de si se utiliza de manera adecuada o no el método y la adherencia al mismo. Esto es fundamental a la hora de hablar de anticoncepción de corta duración y autoadministrada como es el caso de los anticonceptivos combinados orales, donde el uso correcto es esencial para conseguir el funcionamiento adecuado y la consecuente prevención del embarazo no intencional. Toda estrategia que tienda a mejorar la adherencia al método elegido por una usuaria y disminuir la tasa de fallas, sin aumentar efectos adversos, es sumamente valiosa y debe ser considerada a la hora de la consejería anticonceptiva.

Bibliografía

1 Christin-Maitre S, Serfaty D, Chabbert-Buffet N, Ochsenbein E, Chassard D, Thomas JL. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17βeta-estradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study. Hum Reprod. 2011;26 (6):1338–1347.

2 Andrew London, Jeffrey T. Jensen, Rationale for eliminating the hormone-free interval in modern oral contraceptives, International Journal of Gynecology & Obstetrics, Volume 134, Issue 1, 2016, Pages 8-12,

3Christine M. Read (2010) New regimens with combined oral contraceptive pills – moving away from traditional 21/7 cycles, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 15:sup2, S32-S41.

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